导语
在肺癌精准治疗领域，KRAS G12C 突变是常见靶点，但单一靶向药物治疗疗效有限，如何提升患者缓解率、延缓疾病进展、改善生存质量，是全球临床亟待解决的难题。基于这一临床痛点，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、仲佳教授、段建春教授，携手北京大学肿瘤医院赵军教授，开展了一项开放标签多中心单臂1/2a期临床试验（NCT05288205）。
该研究在国际上首次了评估戈来雷塞（KRAS G12C 抑制剂）联合Sitneprotafib（SHP2抑制剂）治疗KRAS G12C 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，并通过基线肿瘤组织和血浆ctDNA动态监测探索疗效预测标志物。相关成果已在柳叶刀呼吸顶刊Lancet Respiratory Medicine（IF=32.8）发表。37000vip威尼斯为本研究提供了37000vip威尼斯一号®大Panel检测和全流程生物信息学分析支持。
研究亮点
1、安全性可控且依从性好：3–4级毒性46%，无治疗相关死亡，去化疗、全口服给药方案提高治疗依从性。
2、初治患者疗效突出：双靶联合方案疗效媲美化免联合，初治NSCLC患者客观缓解率（ORR） 71%，中位无进展生存期（PFS）12.2月。
3、基因检测预测获益：动态ctDNA监测可预测疗效，血浆KRAS G12C 清零者中位PFS翻倍。
研究设计
研究首次将戈来雷塞+sitneprotafib双靶联合方案前移至一线，评估其在KRAS G12C 突变晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及抗肿瘤活性。共纳入171例符合条件的患者，包括102例初治患者，39例既往接受过系统治疗但未接受过KRAS G12C 抑制剂治疗的经治患者，30例既往接受过KRAS G12C 抑制剂治疗的经治患者。截至2024年8月20日，中位随访时间14.5个月。
图1. 研究技术路线
研究结果
1、总体安全性可控
167例（98%）出现治疗相关不良事件（TRAE），但3–4级仅占46%，最常见为高甘油三酯血症（19%）、贫血（6%）、ALT升高（6%）。仅3例（2%）因TRAE停用戈来雷塞，19例（11%）停用sitneprotafib，未出现治疗相关死亡。
表1. 最常见的治疗相关不良事件
2、口服双靶联合方案实现显著缓解与持久疾病控制
初治队列（n=102）确认ORR高达71%，疾病控制率（DCR）93%，中位PFS 12.2个月（95%CI 8.3-17.7），中位起效时间仅1.4个月。对比标准化免联合方案ORR 41.5-74.2%、中位PFS 5.5-11.0月，该口服双靶联合方案在数值上实现非劣效甚至超越。
经治且未使用KRAS抑制剂队列（n=39）确认ORR 49%，中位PFS 10.8个月，较单药戈来雷塞治疗（ORR 48%，中位PFS 8.2个月）显示出更好的疗效和持久的疾病控制。
KRAS 抑制剂经治队列（n=30）确认ORR仅10%，中位PFS 2.5个月，凸显NSCLC中RAS信号通路耐药机制的复杂性。
表2. 总体疗效数据
3、治疗期间血浆KRAS G12C 突变清零患者中位PFS翻倍
治疗期间血浆ctDNA KRAS G12C 水平均较基线下降，尤其是部分缓解（PR）的患者更为显著。基线血浆KRAS G12C 阳性者中位PFS 8.1个月，阴性者17.7个月（HR为3.4，p=0.0038）；第3周期首日（C3D1）KRAS G12C 突变清零者中位PFS显著延长（15.0 vs. 4.3个月，p<0.0001），提示早期血浆KRAS G12C 突变清除可作为双靶联合方案疗效预测生物标志物。
图2. 血浆中 KRAS G12C 的动态变化提示治疗疗效
在初治患者中，PD-L1 TPS<1%、1–49%和≥50%三组的ORR分别为66%、82%和79%，中位PFS分别是12.4个月、15.0个月和11.0个月，差异无统计学意义，表明该双靶联合方案可跨越PD-L1分层。
此外，基线肿瘤组织样本KRAS共突变分析发现，SMAD4、SMARCA4 / SMARCB1、PTPN13和KEAP1突变患者的疗效显著低于野生型人群，未来将通过更大样本进行验证。
图3. 探索性共突变分析
结语
本研究通过大规模、多中心、前瞻性设计，证实戈来雷塞联合sitneprotafib治疗KRAS G12C 突变初治NSCLC患者具有良好的安全性及显著的临床获益。研究揭示了血浆KRAS G12C 突变清零和基线组织共突变谱对疗效的预测价值，为临床疗效分层提供了关键分子依据。对比标准治疗的III期随机对照试验（NCT06416410）已启动，该“去化疗”口服双靶联合方案有望重塑一线治疗格局。
专家简介
王洁 教授
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院内科主任、院长助理
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长主任医师，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家「杰出青年」基金获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
CSCO 非小细胞肺癌专家委员会主任委员
CSCO 小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
荣获国家科技进步二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等
参考文献
Zhong J, Zhao J, Duan J, et al. Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial. Lancet Respir Med. Published online November 28, 2025. doi:10.1016/S2213-2600(25)00258-9.
