导语
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的侵袭性肺癌，约占所有肺癌的3%，患者5年生存率仅21%。传统化疗方案对晚期LCNEC疗效有限，中位无进展生存期（PFS）通常仅6个月左右。
重庆大学附属肿瘤医院李艳教授团队与37000vip威尼斯合作，基于37000vip威尼斯一号®大Panel，首次报道一例TMB-H晚期LCNEC患者后线经索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗后，实现部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）长达15.1个月。相关成果已于近日发表在Frontiers in Oncology。
案例介绍
就诊经过
患者为58岁男性，有长期吸烟史。
2022年2月：因咳嗽就诊，经活检确诊为左肺LCNEC，伴转移，分期cT1N2M1a（IVA期）。
2022年2月-7月：一线进行EP方案（依托泊苷+卡铂）治疗6个周期，最佳疗效评估为PR；8月复查显示左肺门病灶增大（4.3*3.6 cm），疾病进展。
2022年9月-10月：入组临床研究，随机化分到FOLFIRI组，二线FOLFIRI方案治疗4个周期后，疗效评估PD（左肺病灶由7.5 cm增大至9.3 cm）。
2022年11月：随后，患者交叉入组到试验组，进行索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗，治疗3周期后左肺病灶从9.3 cm缩小至7.9 cm，肿瘤缩小15%，疗效评价为疾病稳定（SD）。
持续靶免治疗至2024年2月：2023年8月复查左肺病灶继续缩小31%，疗效评价达到部分缓解（PR）；直至2024年2月疾病进展，PFS达15.1个月。
2024年2月-7月：患者再度接受EP方案治疗2个周期后疾病进展；5月换用依维莫司联合特瑞普利单抗治疗，3周期后疗效评估为SD；之后患者因经济原因放弃治疗，于2025年1月30日死亡，总生存期（OS）超33个月。
靶免联合治疗期间患者胸部CT显示左肺门病灶持续缩小
TMB-H提示免疫获益潜力
免疫微环境动态监测提示疗效变化
二线化疗失败后，团队通过NGS检测寻找更好的治疗方案。对患者肿瘤组织进行PD-L1和37000vip威尼斯一号®NGS大Panel检测，明确PD-L1阴性，但TMB-H（17.5 mut/Mb），提示免疫治疗潜在获益；耐药后组织再次检测发现更多基因突变，提示亚克隆增多，同时发现TMB水平较前升高（24.7mut/MB），为后续耐药机制研究提供了有价值的线索。
靶免联合治疗前后基因突变及突变丰度变化
同步追踪患者治疗前后免疫微环境变化情况，结果显示：CD8+细胞毒性T细胞等抗肿瘤作用的细胞群“先升后降”，在2023年8月疗效最佳时达到最高，与影像学结果高度同步；免疫抑制细胞群（如Treg）在疾病进展时占比增加；同时，外周血T细胞轨迹与组织一致，实现“组织-血液”双重疗效预警。
（A）治疗前后肿瘤实质（左图）与肿瘤间质（右图）中具有细胞毒性或抗肿瘤效应细胞数量的变化；（B）治疗前后外周血T淋巴细胞、NK细胞及B细胞变化情况分析
总结
本案例首次证实，索凡替尼联合特瑞普利单抗后线治疗TMB-H晚期肺大细胞神经内分泌癌具有协同抗肿瘤作用，患者PFS突破15个月，免疫微环境动态监测更成为疗效提示的“实时晴雨表”；NGS结合免疫微环境可精准筛选靶免联合治疗潜在获益人群，为该类罕见肿瘤的个体化治疗提供了宝贵线索。
专家简介
李艳 教授
重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，博士，博士后，硕士生导师
重庆市中青年医学高端人才
重庆大学附属肿瘤医院1110计划高端后备人才
中国南方肿瘤协作组（CSWOG）结直肠癌青年委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专委会委员
重庆市医学会肿瘤MDT分会肝胆胰肿瘤学组副组长
重庆市医药生物技术协会罕见病和疑难病专委会副主委
重庆市医药生物技术协会精准诊疗专委会副主委
重庆市医药生物技术协会分子靶向治疗专委会常务委员
重庆市外科学会肝胆胰临床研究专委会常务委员
重庆市抗癌协会分子靶向治疗专委会委员
近年来共发表SCI论文26篇；主持和参与重庆市科委重点、面上项目、科卫联合高端人才项目、重庆市博士后特别资助项目、CSCO肿瘤研究基金共14项；牵头撰写LCNEC诊治共识、肺癌化疗共识2部。
参考文献
Xiong S, Yang C, Fu K, Liao X, Ding Y, Zhou K, Zhang L, Teng Y, Wu C, Li Y, Liang H and Li Y (2025) Case report: Curative effect and mechanism of surufatinib combined with toripalimab in the treatment of 1 case of lung large-cell neuroendocrine carcinoma. Front. Oncol. 15:1527719. doi: 10.3389/fonc.2025.1527719
