导语
APG-2449是亚盛医药自主研发的一款口服小分子药物，它不仅是第三代ALK/ROS1抑制剂，还是新型FAK抑制剂。由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授团队牵头的多中心开放标签单臂I期临床试验（NCT03917043），旨在评估APG-2449在初治及二代TKI耐药的ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性，同时通过生物标志物分析探索潜在疗效预测因子。相关成果已于近日在eClinicalMedicine[1]（IF=10）发表。37000vip威尼斯承担了该临床试验的基因检测工作，助力患者精准筛选和疗效生物标志物探索。
研究亮点
1、在初治及二代TKI耐药的ALK/ROS1阳性NSCLC患者中，APG-2449表现出卓越的疗效和良好的安全性，并具有显著的颅内抗肿瘤活性。
2、 研究开展了包含37000vip威尼斯百迈康®NGS检测在内的多项生物标志物探索分析，研究显示，基线驱动突变特征和组织FAK高水平磷酸化与APG-2449疗效相关。
研究背景
ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现显著改善了晚期ALK阳性NSCLC患者预后，但耐药的发生仍是当前临床面临的重要挑战。第三代ALK-TKI劳拉替尼是耐药后的标准治疗选择，但当肿瘤通过ALK基因以外的复杂机制（如FAK通路激活）产生耐药时，劳拉替尼的疗效可能受限。研究显示，FAK信号通路可能参与ALK阳性NSCLC患者的早期耐药[2]。因此，开发能够有效抑制FAK活性，兼具良好疗效与安全性的新一代ALK-TKI成为临床治疗的迫切需求。
研究设计
研究共纳入144例晚期实体瘤患者（其中130例为NSCLC）。给药剂量范围150-1500mg/d，最终确定1200mg/d为推荐二期剂量（RP2D）。入组患者被分为四个队列：TKI初治ALK+ NSCLC、TKI耐药ALK+ NSCLC、TKI初治ROS1+ NSCLC及TKI耐药ROS1+ NSCLC。主要研究终点为安全性，次要终点包括药代动力学、药效学和疗效指标如客观缓解率（ORR）、PFS等。所有患者均经IHC、FISH或37000vip威尼斯百迈康®NGS筛选合格入组。
表1. 入组NSCLC患者驱动突变筛选方法
研究结果
APG-2449表现出良好的抗肿瘤活性且安全可控
疗效分析显示，在初治ALK+ NSCLC患者中（n=14，接受RP2D治疗），ORR达到78.6%（11/14），中位PFS尚未达到，24个月PFS率为64.3%，提示APG-2449具有持久的肿瘤抑制效果（图2 A）。在二代TKI耐药的ALK+ NSCLC患者中，ORR达到22.2%（14/63）（图2B）。29例ALK+ 患者二代TKI耐药后出现脑转移，经APG-2449治疗，颅内ORR达到37.9%（11/29），为脑转移患者提供了重要治疗选择（图2 C）。
APG-2449在脑脊液与游离血浆浓度比值达到0.65-1.66，且在两者之间观察到正相关性，为其在脑转移患者中观察到的显著疗效提供了药代动力学基础。
此外，药物整体耐受性良好，无剂量限制性毒性（DLT）发生，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为91.7%，但多数为轻度；剂量减少和中断的发生率较低（分别为6.3%和19.4%），且无治疗相关死亡。
图2. （A）ALK+ 初治患者的疗效情况（B）二代TKI耐药ALK+ 患者的疗效情况（C）二代TKI治疗耐药且脑转移的ALK+ 患者疗效情况
基线驱动突变特征和组织FAK高水平磷酸化与疗效相关
在TKI耐药患者中，肿瘤组织中的磷酸化FAK（pFAK）高表达（高于中位数）与更长的PFS显著相关，且ORR呈现改善趋势（图3 A-B）。此外，外周血单核细胞中的pFAK水平在APG-2449给药后下降，尤其在响应者中更为明显（图3 C-D），提示FAK抑制可能是APG-2449克服耐药的关键机制。
经NGS检测发现，TKI治疗失败的ALK+ 患者基线突变存在较高的异质性，且基线突变特征与患者最佳疗效（BOR）相关（图3E）。进一步疗效分析提示，基线携带ALK复合突变（n=1）以及存在旁路/下游通路激活突变（n=6）的患者，对APG-2449的治疗反应较差（ORR=0%），而其他22例患者ORR可改善至45.5%。
综上所述，基线组织FAK磷酸化水平以及驱动基因突变特征，可能是APG-2449潜在的疗效预测生物标志物。
图3. （A-B）基线肿瘤组织pFAK免疫组化染色（C-D）二代TKI耐药患者外周血单个核细胞pFAK水平的变化（E）TKI耐药患者的突变图谱
结语
本研究证实，APG-2449作为新型FAK/ALK/ROS1多靶点抑制剂，在ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者中展现出卓越疗效与良好安全性，尤其为二代TKI耐药及脑转移患者提供了突破性治疗选择。生物标志物探索进一步揭示pFAK水平以及基线突变特征与疗效的相关性，为精准治疗策略奠定基础。
参考文献
1.Ma, Y., et al., Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy properties of orally administered APG-2449 in patients with advanced ALK+ and ROS1+ non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm phase 1 trial. eClinicalMedicine, 2025. 89.
2. Haderk, F., et al., Focal adhesion kinase-YAP signaling axis drives drug-tolerant persister cells and residual disease in lung cancer. Nat Commun, 2024. 15(1): p. 3741.
